Tofacitinib jako terapia indukcyjna i podtrzymująca w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Wykazano, że tofacitinib, doustny, małocząsteczkowy inhibitor kinazy Janus, ma potencjalną skuteczność jako leczenie indukcyjne wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w badaniu fazy 2. Następnie ocenialiśmy skuteczność tofacitinibu jako terapii indukcyjnej i podtrzymującej. Metody
Przeprowadziliśmy 3 fazy, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo próby leczenia tofacitinibem u osób dorosłych z wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy. W badaniach Indukcji i 2 OCTAVE odpowiednio 598 i 541 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy pomimo wcześniejszej konwencjonalnej terapii lub leczenia antagonistą czynnika martwicy nowotworu przydzielono losowo do leczenia indukcyjnego tofacitinibem (10 mg dwa razy na dobę ) lub placebo przez 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja po 8 tygodniach. W badaniu OCTAVE Sustain 593 pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna na leczenie indukcyjne, zostało losowo przydzielonych do leczenia podtrzymującego tofacitinibem (5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę) lub placebo przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja po 52 tygodniach.
Wyniki
W badaniu OCTAVE Induction remisja po 8 tygodniach wystąpiła u 18,5% pacjentów w grupie otrzymującej tofacitinib w porównaniu z 8,2% w grupie placebo (p = 0,007); w badaniu OCTAVE Induction 2 remisja wystąpiła w 16,6% w porównaniu z 3,6% (p <0,001). W badaniu OCTAVE Sustain remisja po 52 tygodniach wystąpiła u 34,3% pacjentów w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 5 mg i 40,6% w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 10 mg w porównaniu do 11,1% w grupie placebo (p <0,001 dla obu porównań z placebo). ). W badaniach OCTAVE Induction i 2 częstość występowania ogólnego zakażenia i ciężkich zakażeń była większa w przypadku tofacitinibu niż w grupie placebo. W badaniu OCTAVE Sustain częstość występowania poważnej infekcji była podobna we wszystkich trzech grupach leczenia, a wskaźniki całkowitej infekcji i zakażenia półpaśca były wyższe w przypadku tofacitinibu niż w grupie placebo. We wszystkich trzech próbach oskarżony o nieczerniakowym raku skóry wystąpił u pięciu pacjentów, którzy otrzymywali tofacitinib iu jednego, który otrzymywał placebo, a stwierdzone zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u pięciu pacjentów otrzymujących tofacitinib iw żadnym przypadku nie otrzymujących placebo; w porównaniu z placebo, tofacitinib był związany ze zwiększonym stężeniem lipidów.
Wnioski
U pacjentów z umiarkowanie lub ciężko czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego tofacitinib był bardziej skuteczny w leczeniu indukcyjnym i podtrzymującym niż placebo. (Finansowane przez firmę Pfizer, OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2 i OCTAVE Sustain ClinicalTrials.gov, odpowiednio NCT01465763, NCT01458951 i NCT01458574).
Wprowadzenie
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego charakteryzuje się zwiększoną częstotliwością ruchów jelit i krwawej biegunki, co ma negatywny wpływ na jakość życia.1 Obecne terapie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego obejmują mesalaminę, glukokortykoidy, tiopuryny i antagonistów czynnika martwicy nowotworów (TNF) i integryny .4.7. .1-5 Wielu pacjentów nie reaguje na te terapie lub nie otrzymuje odpowiedzi, która nie jest podtrzymywana. Potrzebne są dodatkowe opcje leczenia z nowymi mechanizmami działania w celu zwiększenia wskaźników skuteczności.
Rodzina kinaz Janusa (JAK) obejmuje cztery wewnątrzkomórkowe kinazy tyrozynowe – JAK1, JAK2, JAK3 i niereceptorową kinazę tyrozyny-białko 2 – które aktywują przekaźniki sygnałów i aktywatory transkrypcji (STAT) przez autofosforylację. 6, 6 Ścieżki JAK-STAT regulują sygnalizację w przypadku wielu mediatorów istotnych immunologicznie, w tym interferonu typu I, interferonu-. i interleukin 2, 4, 6, 7, 9, 12, 15, 21, 23 i 27, 7, 6 i są one zaangażowane w patogenezę choroby zapalne jelit.8,9 Tofacitinib jest doustnym, niskocząsteczkowym inhibitorem JAK, który jest badany w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego
[patrz też: tortuga witkowo, łącznik wieruszowski, wieści lubońskie ]

Powiązane tematy z artykułem: łącznik wieruszowski tortuga witkowo wieści lubońskie