Podwójne dziedziczenie nagłej śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych

Zespół o długim QT i częstoskurcz komorowy katecholaminiczny są najczęstszymi dziedzicznymi kanałami kanałowymi.1 Chociaż mechanizmy choroby dla tych dwóch zaburzeń różnią się, powstałe zaburzenia rytmu są podobne i oba są wywoływane przez pobudzenie układu współczulnego.2.3 Zidentyfikowaliśmy koegzystencję dwóch chorób w jednej rodzinie.
Rysunek 1. Rycina 1. Kluczowy ekstrakt rodowodu pięciu pokoleń rodziny z zespołem Long-QT i polimorficznym częstoskurczowym częstoskurczem katecholemicznym. Okręgi wskazują żeńskie członki rodziny, kwadraty członków rodziny męskiej, stałe symbole dotknięte klinicznie członków rodziny i otwarte symbole nieobjęte klinicznie członków rodziny. Zmarli członkowie rodziny są oznaczani ukośnikami poprzez symbole. Symbole z kwadratami w kwadratach i kwadratach w okręgach wskazują obowiązkowe nośniki. Diamenty wskazują osoby, dla których seks był nieznany. Górny symbol poniżej okręgu lub kwadratu oznacza obecność (+) lub nieobecność (-) mutacji KCNQ1, a dolny symbol oznacza obecność (+) lub nieobecność (-) mutacji RYR2 u osób, które przeszły test DNA. Obszar pudełkowy jest częścią rodziny, w której mutacja KCNQ1 została wprowadzona przez małżeństwo.
Badano rodzinę, w której doszło do nawrotu nagłej śmierci. W ciągu ostatnich 30 lat dziewięciu członków zmarło nagle między 7 a 40 rokiem życia. Odnotowano skorygowany czas graniczny QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) 450 ms w jednym bezobjawowym krewnym (zidentyfikowanym jako V-1 na Fig. 1). Testy genetyczne ujawniły heterozygotyczną mutację w KCNQ1 (1343delC, p.P448fsX465), potwierdzając diagnozę zespołu długiego QT typu 1.4. Przeprowadzono diagnostyczny test molekularny dla tej mutacji u wszystkich członków rodziny, którzy wyrazili zgodę.
Następnie jedna dziewczyna (zidentyfikowana jako V-13 na ryc. 1), która nie odziedziczyła mutacji KCNQ1, zmarła nagle w wieku 13 lat. Ponadto kilka innych nosicieli nie miało objawów, takich jak omdlenie. Odpoczynkowe elektrokardiogramy (EKG) od tych członków rodziny nie wykazały żadnych nieprawidłowości. Podczas testów wysiłkowych stwierdzono obecność przedwczesnych uderzeń komorowych. Podejrzewano o drugie rodzinne zaburzenie. Dlatego członkowie rodziny zostali poddani ewaluacji, aby zidentyfikować członków spełniających następujące kryteria: objawy lub nagłą śmierć podczas stymulacji współczulnej, prawidłowe wyniki w spoczynkowym EKG, brak strukturalnych nieprawidłowości serca i przedwczesne rytmie komorowe podczas wysiłku.
Analiza rodowodu wykazała, że drugie zaburzenie charakteryzowało się autosomalnym dominującym dziedziczeniem. Biorąc pod uwagę skłonność do nagłej śmierci podczas stymulacji współczulnej w przypadku braku strukturalnej choroby serca, za prawdopodobną diagnozę uznano polimorficzny częstoskurcz komorowy katecholaminowy. Sekwencjonowanie genu 5 receptora rianodyny 2 (RYR2) (miejscowy wpływ w katecholaminergicznym częstoskurczu komorowym) ujawniło nową mutację heterozygotyczną wpływającą na domenę wiążącą FKBP12.6 (c.7210C . A, p.P2404T), która ulegała koiregacji z fenotypem . Ta mutacja była nieobecna w 200 zdrowych kontrolach.
Jeden żyjący członek rodziny jest nosicielem obu mutacji Ma charakterystykę kliniczną, która jest zgodna z obydwoma zaburzeniami (tj. Graniczny odstęp QTc wynoszący 447 ms i przedwczesny rytm komorowy z częstością rytmu serca równą 100 uderzeń na minutę). Pomimo terapii beta-blokerami miała nagłe zatrzymanie krążenia w wieku 17 lat, z którego została skutecznie wskrzeszona.
Nasze odkrycia podkreślają fakt, że nawet gdy w rodzinie występuje znane zaburzenie genetyczne, mogą istnieć inne istotne klinicznie warunki. W przypadku wątpliwości gotowość do ponownej oceny i poznania alternatywnych chorób genetycznych może być kluczem do złożenia elementów skomplikowanej układanki.
Britt M. Beckmann, MD
Ludwig-Maximilians-Universität, 81377 Monachium, Niemcy
Brittmaria. uni-muenchen.de
Arthur AM Wilde, MD, Ph.D.
Academic Medical Center, 1100 DE Amsterdam, Holandia
Stefan Kääb, MD, Ph.D.
Ludwig-Maximilians-Universität, 81377 Monachium, Niemcy
Wspierane przez grant (05-CVD 01, dla Drs Wilde i Kääb) z fundacji Leducq w Paryżu.
Dr Kääb zgłasza otrzymanie dotacji (BMBF 01-G50499) z National Genome Research Network. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
5 Referencje1. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, et al. Wytyczne ACC / AHA / ESC 2006 dotyczące postępowania z pacjentami z komorowymi zaburzeniami rytmu i zapobiegania nagłej śmierci sercowej: raport Amerykańskiego Kolegium Kardiologicznego / Amerykańskiego Zespołu Zadaniowego Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego oraz Komitetu ds. Wytycznych postępowania Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (Komitet Opracuj wytyczne dotyczące postępowania z pacjentami z komorowymi zaburzeniami rytmu i zapobiegania nagłej śmierci sercowej). J Am Coll Cardiol 2006; 48: e247-e346
Crossref Medline
2. Priori SG, Napolitano C, Tiso N i in. Mutacje w genie receptora sercowego rianodyny (hRyR2) leżą u podstaw polimorficznego częstoskurczu komorowego katecholaminowego. Circulation 2001; 103: 196-200
Crossref Web of Science Medline
3. Roden DM. Torsade de pointes. Clin Cardiol 1993; 16: 683-686
Crossref Web of Science Medline
4. Neyroud N, Richard P., Vignier N, i in. Genomowa organizacja genu kanału KCNQ1 K + i identyfikacja C-końcowych mutacji w długim zespole QT. Circ Res 1999; 84: 290-297
Web of Science Medline
5. Postma AV, Denjoy I, Kamblock J, i in. Katecholaminergiczne polimorficzne częstoskurcze komorowe: mutacje RYR2, bradykardia i obserwacja pacjentów. J Med Genet 2005; 42: 863-870
Crossref Web of Science Medline
(10)
[hasła pokrewne: geratam, rotawirus ile trwa, lacidofil ulotka ]

Powiązane tematy z artykułem: geratam lacidofil ulotka rotawirus ile trwa