Pembrolizumab w porównaniu do chemioterapii z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca o niedrobnokomórkowym zaawansowaniu dodatnim od PD-L1 ad 9

Modelowanie farmakokinetyczne sugerowało, że ustalona dawka 200 mg pembrolizumabu zapewniałaby ekspozycję podobną do reżimu dawkowania opartego na wadze stosowanego w poprzednich badaniach pembrolizumabu 11. Czas przeżycia bez progresji, całkowity czas przeżycia, obiektywny wskaźnik odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi obserwowany grupa pembrolizumabu w tym badaniu jest zgodna z tymi obserwowanymi u pacjentów włączonych do badania KEYNOTE-001, u których wcześniej nie leczono NSCLC z odsetkiem zmian nowotworu PD-L1 wynoszącym 50% lub więcej i którzy byli leczeni pembrolizumabem w dawce 10 mg za kilogram4; te wyniki sugerują, że 200 mg to odpowiednia dawka pembrolizumabu dla tej populacji pacjentów. Profil bezpieczeństwa pembrolizumabu obserwowany w tym badaniu był zgodny z obserwowanym wcześniej w przypadku pembrolizumabu w leczeniu zaawansowanego NSCLC11,2 i innych typów nowotworów.12-16 Profil bezpieczeństwa chemioterapii był również zgodny z oczekiwaniami. Działania niepożądane związane z immunologią (w tym zapalenie płuc) występowały częściej w grupie pembrolizumabu niż w grupie chemioterapeutycznej, podczas gdy cytopenia występowały częściej w grupie chemioterapeutycznej niż w grupie pembrolizumabu; wyniki te są zgodne z mechanizmem działania dla każdej terapii. Większość zdarzeń związanych z układem immunologicznym miała stopień 1. Continue reading „Pembrolizumab w porównaniu do chemioterapii z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca o niedrobnokomórkowym zaawansowaniu dodatnim od PD-L1 ad 9”

Pembrolizumab w porównaniu do chemioterapii z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca o niedrobnokomórkowym zaawansowaniu dodatnim od PD-L1 ad 8

Nie było żadnych zdarzeń immunologicznych stopnia 5. Dyskusja
Wyniki tego randomizowanego badania wykazały wyższość terapii anty-PD-1 w stosunku do chemioterapii skojarzonej na bazie platyny jako leczenia pierwszego rzutu w zaawansowanym NSCLC z ekspresją PD-L1 na co najmniej 50% komórek nowotworowych i bez wrażliwych mutacji EGFR lub Translokacje ALK. Leczenie pierwszego rzutu pembrolizumabem powodowało znamiennie dłuższy czas przeżycia bez progresji i całkowity czas przeżycia niż w przypadku standardowej chemioterapii, która obejmowała stosowanie pemetreksedu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z guzami o podłożu niespokrewnionym. Wielkość korzyści zaobserwowana w grupie otrzymującej chemioterapię jest zgodna z obserwowaną poprzednio w przypadku schematów leczenia skojarzonego opartej na platynie i pemetreksedu w leczeniu podtrzymującym 8-10. U wszystkich analizowanych podgrup obserwowano dłuższy okres przeżycia wolnego od progresji z pembrolizumabem niż chemioterapią, a zatem występują niezależnie od wieku pacjenta, płci, wyniku oceny sprawności ECOG, typu histologicznego guza, regionu rejestracji, obecności lub braku przerzutów do mózgu na początku badania, zastosowanego schematu chemioterapii i palenia tytoniu, chociaż niewielka liczba pacjentów, którzy nigdy nie palili ( 24 pacjentów) uniemożliwia dokładną interpretację korzyści w tej populacji. Continue reading „Pembrolizumab w porównaniu do chemioterapii z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca o niedrobnokomórkowym zaawansowaniu dodatnim od PD-L1 ad 8”

Pembrolizumab w porównaniu do chemioterapii z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca o niedrobnokomórkowym zaawansowaniu dodatnim od PD-L1 ad 7

Całkowite przeżycie było istotnie dłuższe w grupie pembrolizumabu niż w grupie chemioterapeutycznej (współczynnik ryzyka zgonu, 0,60, 95% CI, 0,41 do 0,89, P = 0,005). Obiektywna stopa reakcji
Tabela 2. Tabela 2. Podsumowanie odpowiedzi w grupie docelowej, którą należy leczyć. Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi, oszacowany według RECIST, wynosił 44,8% (95% CI, 36,8 do 53,0) w grupie pembrolizumabu i 27,8% (95% CI, 20,8 do 35,7) w grupie otrzymującej chemioterapię (tabela 2). Continue reading „Pembrolizumab w porównaniu do chemioterapii z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca o niedrobnokomórkowym zaawansowaniu dodatnim od PD-L1 ad 7”

Pembrolizumab w porównaniu do chemioterapii z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca o niedrobnokomórkowym zaawansowaniu dodatnim od PD-L1 ad 6

Mediana czasu leczenia wynosiła 7,0 miesięcy (zakres od dnia do 18,7 miesiąca) w grupie pembrolizumabu i 3,5 miesiąca (zakres od dnia do 16,8 miesiąca) w grupie otrzymującej chemioterapię. Mediana liczby cykli leczenia w grupie pembrolizumabu wynosiła 10,5 (zakres od do 26); średnia liczba w grupie otrzymującej chemioterapię wynosiła 4 (zakres od do 6), zarówno u pacjentów z guzami płaskonabłonkowymi, jak i u pacjentów z guzami o podłożu niezłośliwym. W grupie otrzymującej chemioterapię 66 pacjentów (43,7%) przeszło na oddział otrzymujący pembrolizumab po progresji choroby. Spośród pacjentów, którzy przeszli na drugą stronę, 57,6% nadal otrzymywało pembrolizumab w momencie odcięcia danych. Przeżycie bez progresji
Ryc. Continue reading „Pembrolizumab w porównaniu do chemioterapii z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca o niedrobnokomórkowym zaawansowaniu dodatnim od PD-L1 ad 6”

Tofacitinib jako terapia indukcyjna i podtrzymująca w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ad 5

W przypadku badania OCTAVE Sustain przewidywana wielkość próby 654 pacjentów była oparta na założonym współczynniku odpowiedzi klinicznej wynoszącym 65% w grupie otrzymującej tofacitinib i 40% w grupie placebo po 8 tygodniach w badaniach indukcyjnych. Wyliczyliśmy, że próbka o wielkości 654 pacjentów (218 w każdej z trzech grup leczenia) dostarczyłaby próbę z 90% mocą, aby wykryć różnicę 17,5 punktów procentowych między grupami tofacitinibu i grupą placebo w tempie pierwszorzędowego punkt, zakładając stawkę w grupie placebo na poziomie 30%. Średnie stężenie tofacitinibu w osoczu podczas przerwy między dawkami oszacowano za pomocą modelu farmakokinetycznego populacji, który zawierał dane dotyczące stężenia tofacitinibu w osoczu w stosunku do czasu, który był łączony z wszystkimi badaniami indukcyjnymi i podtrzymującymi z udziałem pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Rozkład zindywidualizowanych średnich stężeń został porównany pomiędzy pacjentami, którzy byli w remisji, a tymi, którzy nie byli w remisji z użyciem pól.
Wyniki
Charakterystyka pacjenta
W badaniu OCTAVE Induction 610 pacjentów poddano randomizacji: 122 zostało przydzielonych do grupy otrzymującej placebo, 476 pacjentom otrzymującym tofacitinib w dawce 10 mg dwa razy na dobę, a 16 pacjentom otrzymującym tofacitinib w dawce 15 mg dwa razy na dobę. Continue reading „Tofacitinib jako terapia indukcyjna i podtrzymująca w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ad 5”

Tofacitinib jako terapia indukcyjna i podtrzymująca w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego czesc 4

Wynik na kwestionariuszu zapalnych chorób jelit (IBDQ, z ocenami od 32 do 224 i wyższych wyników wskazujących na lepszą jakość życia) określono w 0, 4 i 8 tygodniach w próbach indukcyjnych i 8, 16, 24, 32 , 40 i 52 tygodnie w badaniu podtrzymującym. Dane dotyczące skuteczności po 8 tygodniach w badaniach indukcyjnych wykorzystano jako dane podstawowe dla badania podtrzymującego. Zdarzenia niepożądane (które zostały sklasyfikowane przy użyciu słownika medycznego dla działań regulacyjnych), wyniki testów laboratoryjnych i jednocześnie przyjmowane leki odnotowano we wszystkich próbach. Oględziny oportunistyczne, nowotwory i zdarzenia sercowo-naczyniowe zostały ocenione przez zewnętrzne komitety orzekające. Stężenie tofacitinibu w osoczu przed i po podaniu dawki mierzono za pomocą zatwierdzonego oznaczenia po 2 i 8 tygodniach w badaniach indukcyjnych oraz w 8, 24 i 52 tygodniu w badaniu podtrzymującym. Continue reading „Tofacitinib jako terapia indukcyjna i podtrzymująca w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego czesc 4”

Tofacitinib jako terapia indukcyjna i podtrzymująca w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego cd

Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako zmniejszenie wyjściowej wartości indukcyjnej w całkowitym wyniku Mayo wynoszącym co najmniej 3 punkty i co najmniej 30%, z towarzyszącym zmniejszeniem podskoku krwawienia z odbytu wynoszącym co najmniej punkt lub bezwzględnego podskładu krwawienia z odbytu wynoszącego 0. lub 1. Definicje punktów końcowych, które są oparte na wyniku Mayo, podano w tabeli S1 w dodatkowym dodatku13. Pacjenci, którzy spełnili kryteria niepowodzenia leczenia i otrzymanej terapii ratunkowej (w tym chirurgii) zostali wycofani. Randomizacja i leczenie
W badaniach Indukcji i 2 OCTAVE kwalifikowani pacjenci zostali losowo przydzieleni, w stosunku 4: 1, do otrzymywania terapii indukcyjnej doustnym tofacitinibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 8 tygodni. Continue reading „Tofacitinib jako terapia indukcyjna i podtrzymująca w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego cd”

Tofacitinib jako terapia indukcyjna i podtrzymująca w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ad

Tofacitinib hamuje wszystkie JAK, ale preferencyjnie hamuje JAK1 i JAK3,10,11 i wykazano, że ma on zależną od dawki skuteczność jako terapia indukcyjna wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w badaniu fazy 2. 12 Raportujemy wyniki trzech badań fazy 3, dwóch badających tofacitinib jako terapia indukcyjna (indukcja OCTAVE i 2) i jedna z badaniami tofacitinibu jako leczenie podtrzymujące (OCTAVE Sustain) w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Metody
Projekt testowy i nadzór
Od kwietnia 2012 r. Do maja 2016 r. Przeprowadziliśmy trzy wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania: OCTAVE Induction 1, które przeprowadzono w 144 ośrodkach na całym świecie; OCTAVE Induction 2, w 169 miejscach; oraz OCTAVE Sustain w 297 lokalizacjach. Continue reading „Tofacitinib jako terapia indukcyjna i podtrzymująca w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ad”

Tofacitinib jako terapia indukcyjna i podtrzymująca w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Wykazano, że tofacitinib, doustny, małocząsteczkowy inhibitor kinazy Janus, ma potencjalną skuteczność jako leczenie indukcyjne wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w badaniu fazy 2. Następnie ocenialiśmy skuteczność tofacitinibu jako terapii indukcyjnej i podtrzymującej. Metody
Przeprowadziliśmy 3 fazy, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo próby leczenia tofacitinibem u osób dorosłych z wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy. W badaniach Indukcji i 2 OCTAVE odpowiednio 598 i 541 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy pomimo wcześniejszej konwencjonalnej terapii lub leczenia antagonistą czynnika martwicy nowotworu przydzielono losowo do leczenia indukcyjnego tofacitinibem (10 mg dwa razy na dobę ) lub placebo przez 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja po 8 tygodniach. Continue reading „Tofacitinib jako terapia indukcyjna i podtrzymująca w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego”

Tofacitinib jako terapia indukcyjna i podtrzymująca w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ad 10

Analizy w wcześniej określonych podgrupach, w tym podgrupach zdefiniowanych według wcześniejszego leczenia antagonistami TNF i niepowodzeniu leczenia antagonistami TNF, wykazały ogólnie spójny efekt leczenia w większości populacji pacjentów. Tofacitinib jest niebiologicznym środkiem małocząsteczkowym, który szybko wchłania się po doustnym podaniu tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Wyniki farmakokinetyczne w badaniach OCTAVE nie wykazały spadku stężenia tofacitinib w osoczu w trakcie leczenia w dowolnej dawce u poszczególnych pacjentów; wyniki te są zgodne z wcześniej ustalonymi właściwościami fizykochemicznymi i mechanizmami usuwania tofacitinibu.17-19. W przeciwieństwie do tego terapie biologiczne, które są obecnie stosowane w chorobie zapalnej jelit, są podatne na utratę ekspozycji z powodu wysokiego poziomu aktywności choroby lub immunogenności i mogą uzasadniają monitorowanie leków terapeutycznych.20
Wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycą 21-25 tofacitinib wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń, w tym półpasiec. W badaniach OCTAVE infekcje występowały z większą częstością z tofacitinibem niż z placebo. Continue reading „Tofacitinib jako terapia indukcyjna i podtrzymująca w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ad 10”